吉田 知之 YOSHIDA Tomoyuki
学歴：
1993年 3月 岩手県立盛岡第一高校 卒業
1997年 3月 東京大学理学部生物化学科 卒業
1999年 3月 東京大学大学院理学系研究科 生物化学専攻 修士課程 修了 （坂野 仁 教授）
2003年 3月 東京大学大学院医学系研究科 機能生物学専攻 博士課程 修了 （三品 昌美 教授）医学博士（博医 第2071号）
職歴：
2001年 4月 日本学術振興会特別研究員（DC2）
2003年 4月 COE拠点形成特任研究員
2003年10月 東京大学大学院医学系研究科分子神経生物学教室 助手
2007年 4月 東京大学大学院医学系研究科 助教
2009年 9月 東京大学大学院医学系研究科 講師
2011年10月 独立行政法人 科学技術振興機構 さきがけ研究員（兼任）
2013年 4月 富山大学大学院医学薬学研究部（医学） 准教授
所属学会：
日本生化学会、日本薬理学会、
日本神経科学会、北米神経科学会（Society for Neuroscience）
専門分野：
分子神経科学、分子遺伝学
研究テーマ：
「中枢シナプス形成の調節原理とシナプス形成調節機構の破綻から神経発達障害の発病に至るシナプス・回路病態の解明」
「中枢シナプス形成の調節原理とシナプス形成調節機構の破綻から神経発達障害の発病に至るシナプス・回路病態の解明 〜構造から行動まで〜」
中枢シナプスの形成と精緻化は脳機能発現の基盤となる複雑な神経細胞ネットワーク形成の最重要ステップであり、この調節の破綻が知的障害、自閉症などの神経発達障害の発病に密接に関わると考えられています。中枢シナプス形成の一端はシナプスオーガナイザーと呼ばれるシナプス前終末と後終末の分化を誘導する一部の細胞接着分子が担うと考えられていますが、極めて多様な中枢シナプス結合の特異性を保証する分子機構はまだよくわかっていません。 これまでにNeurexin (哺乳類ではNrxn1, 2, 3の３つ)と2A型受容体チロシン脱リン酸化酵素(哺乳類ではPTPδ, PTPσ, LARの３つ)の２つのファミリーが主要なシナプス前部オーガナイザーとして機能することが知られています。一方、Neurexinと2A型受容体チロシン脱リン酸化酵素に結合する様々な細胞接着分子ファミリーがシナプス後部オーガナイザーとして機能しています。重要なことに、ほぼ全てのシナプスオーガナイザー遺伝子が神経発達障害や精神疾患の原因もしくは関連遺伝子として報告されています。私達はこれまでにX染色体連鎖型知的障害、自閉症の原因遺伝子産物であるIL1RAPL1がシナプス後部オーガナイザーとして機能し、PTPδを介して興奮性シナプス形成の中心的役割を担うことを明らかにしました(Yoshida et al., 2011, 2012, 文献15,17)。更にPTPδの細胞外領域には選択的スプライシングによって非常に短いペプチド（ミニエクソンペプチド）が挿入され、高度な多様性が生じることを発見しました。このミニエクソンペプチドはリガンドとの結合特異性を決定するプロテインコードとして機能することから、この高度なスプライス多様性が標的特異的シナプス形成を保証する鍵となる可能性が示唆されました (Yamagata et al., 2015, 文献10)。更に最近、自閉症の原因遺伝子産物として知られるNeuroligin 3(NLGN3)がPTPδの特定のスプライスバリアントと結合して抑制性シナプスの形成を担うことを見出しました(Yoshida et al., 2021, 文献1)。私たちの樹立したIL1RAPL1欠損マウスやNLGN3点変異マウスでは知的障害と自閉症に関連する表現型の一部が再現されています（Yasumura et al., 2014; Yoshida et al., 2021, 文献1, 11）。このような背景のもと、以下の研究テーマを設定し、中枢シナプス形成の特異性維持機構の解明とシナプス形成調節の破綻から神経ネットワーク網構築の異常、脳システム構築の異常、そして自閉症・知的障害の発病に至る機序の解明に向けた“タンパク質構造レベルから行動科学レベル”に至るマルチスケールな研究を展開しています。
1. 中枢シナプス形成の特異性維持機構の解明
シナプスオーガナイザーを固定化したビーズと神経細胞を共培養し、ビーズの周囲に一過的に誘導されるシナプス複合体をクロスリンカーで処理、回収、及び質量分析に供することによってシナプス誘導を担うシナプスオーガナイザーから細胞内シグナル分子に至るシナプス誘導複合体の構成因子を同定する独自の方法（シナプス・インダクトーム解析法）を開発しました。この方法を用いて中枢シナプス形成に関わるPTPδバリアント特異的リガンドを同定し、シナプスオーガナイザー群によって保証されるシナプス特性の維持機構を明らかにします。また、シナプスオーガナイザー複合体のX線結晶構造解析から、シナプス特異性維持の構造基盤を原子レベルで明らかにします （京都大学 深井研究室との共同研究）。原著論文1, 5, 6, 7, 9, 10参照
2. シナプス前終末構築の分子機構の解明
神経細胞間情報伝達の場であるシナプスは極めて複雑な細胞間接着構造であり、シナプス形成に伴い、その前終末及び後終末にそれぞれ神経伝達物質の放出と受容に特化した細胞内構造が構築されます。とりわけシナプス前終末にはアクティブゾーン、シナプス小胞クラスター、ミトコンドリアクラスターなど階層的な構造変化が整然と誘導されますが、これらの構造変化を調節する分子機構は不明のままです。そこでシナプス形成の引き金となるシナプス接着分子の活性化によって惹起されるシナプス前終末構築のメカニズム解明を目指します。 具体的には、IL1RAPL1-PTPδの結合からシナプス前終末が誘導される細胞内分子シグナルの構成因子の網羅的検索を行い、シナプス前終末誘導の共通シグナル分子の抽出と両シグナル間の相互作用を明らかにします。同定分子の機能解析を通して、シナプス前終末構築の分子機構を明らかにします。原著論文3参照
3. シナプス誘導制御の破綻が引き起こす自閉症、知的障害の回路病態の解明
特定のシナプスオーガナイザーの欠損はシナプス形成の効率を低下させ、その結果として回路網構築に異常を引き起こすと考えられます。私達の樹立したシナプスオーガナイザーIL1RAPL1欠損マウスでは参照記憶及び作業記憶の障害、学習の遅れ、軽微な固執傾向など知的障害と自閉症の諸症状に関連した表現型が認められています。また、脳内各部において10~20％程度の興奮性シナプス (スパイン)の減少が認められており、シナプス誘導シグナルの欠損から神経発達障害の発症に至る機序を理解するための恰好のモデルです。また、結晶構造解析を基にしてPTPδもしくはNRXN1との結合を選択的に遮断したNLGN3点変異導入マウス系統ではそれぞれ社会性発達の低下と促進が認められたことから、NLGN3-PTPδシナプス誘導経路とNLGN3-NRXN1シナプス誘導経路のバランス関係によって社会性の発達が調節されることがわかってきました。このようなモデルマウス脳においてどのような神経回路網構築の異常が認められるかを明らかにすることは、自閉症、知的障害などの神経発達障害の発症機序を理解する上で不可欠です。そこでIL1RAPL1欠損マウス、NLGN3点変異導入マウスをモデルとしてシナプス誘導分子の欠損が引き起こす自閉症、知的障害に関連する脳内局所神経回路構築の異常を明らかにします。原著論文1, 11参照
4. 成体脳におけるシナプスオーガナイザーの役割の解明
多くのシナプスオーガナイザーは発達期以降も発現し続けることからシナプスの再編が成体脳でも起こっていることが考えられます。ある種の記憶は一旦形成された後、記憶回路の遷移・固定化過程を経て、遠隔記憶として保持されます。IL1RAPL1欠損マウスやNLGN3点変異マウスでは種々の記憶テストにおいて特に遠隔記憶の形成に顕著に障害が認められることから、遠隔記憶の形成過程においてシナプスオーガナイザー機能が必要であることが示唆されました。そこで、コンディショナルノックアウトマウスを用いて記憶回路の遷移・固定化におけるシナプスオーガナイザーの役割を明確にします。また、記憶回路の遷移・固定化過程においてシナプスオーガナイザー機能を必要とする神経回路を明らかにすることによって遠隔記憶形成メカニズムに迫ります。原著論文11参照
原著：(* corresponding author)
1. Yoshida T*, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H, Fukai S*. (2021) Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice. Nat. Commun., 12, 1848.
2. Ishizuka K#, Yoshida T#, Kawabata T#,, Imai A, Mori H, Kimura H, Inada T, Okahisa Y, Egawa J, Usami M, Kushima I, Morikawa M, Okada T, Ikeda M, Branko A, Mori D*, Someya T, Iwata N, Ozaki N. (2020) Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia. J. Neurodev. Disord.12:25. (# equal contribution)
3. Wakita M, Yamagata A, Shiroshima T, Izumi H, Maeda A, Sendo M, Imai A, Kubota K, Goto-Ito S, Sato Y, Mori H, Yoshida T*, Fukai S*. (2020) Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α. Nat. Commun. 11, 649.
4. Munezane H, Oizumi H, Wakabayashi T*, Nishio S, Hirasawa T, Sato T, Harada A, Yoshida T, Eguchi T, Yamanashi Y, Hashimoto T, Iwatsubo T*. (2019) Roles of Collagen XXV and its putative receptors PTPσ/δ in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder. Cell Rep. 29, 4362–4376.
5. Yamagata A, Goto-Ito S, Sato Y, Shiroshima T, Maeda A, Watanabe M, Saitoh T, Maenaka K, Terada T, Yoshida T, Uemura T*, Fukai S*. (2018) Structural insights into modulation and selectivity of transsynaptic neurexin-LRRTM interaction. Nat. Commun. 9, 3964.
6. Goto-Ito S, Yamagata A, Sato Y, Uemura T, Shiroshima T, Maeda A, Imai A, Mori H, Yoshida T*, Fukai S*. (2018) Structural basis of trans-synaptic interactions between PTPδ and SALMs for inducing synapse formation. Nat. Commun. 9, 269.
7. Uemura T*, Shiroshima T, Maeda A, Yasumura M, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Yoshida T*. (2017) In situ screening for postsynaptic cell adhesion molecules during synapse formation. J. Biochem. 162, 295–302.
8. Shimada T*, Yoshida T, Yamagata K. (2016) Neuritin mediates activity-dependent axonal branch formation in part via FGF signaling. J. Neurosci. 36, 4534–4548.
9. Yamagata A, Sato Y, Goto-Ito S, Uemura T, Maeda A, Shiroshima T, Yoshida T*, Fukai S*. (2015) Structure of Slitrk2–PTPδ complex reveals mechanisms for splicing-dependent trans-synaptic adhesion. Sci. Rep. 5, 9686.
10. Yamagata A, Yoshida T*, Sato Y, Goto-Ito S, Uemura T, Maeda A, Shiroshima T, Iwasawa-Okamoto S, Mori H, Mishina M, Fukai S*. (2015) Mechanisms of splicing-dependent trans-synaptic adhesion by PTPδ–IL1RAPL1/IL-1RAcP for synaptic differentiation. Nat. Commun. 6, 6926.
11. Yasumura M, Yoshida T, Yamazaki M, Abe M, Natsume R, Kanno K, Uemura T, Takao K, Sakimura K, Kikusui T, Miyakawa T, Mishina M*. (2014) IL1RAPL1 knockout mice show spine density decrease, learning deficiency, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours. Sci. Rep. 4, 6613.
12. Hayashi T, Yoshida T, Ra M, Taguchi R, Mishina M*. (2013) IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway. PLOS ONE 8, e66254.
13. Yasumura M, Yoshida T, Lee S, Uemura T, Joo J, Mishina M*. (2012) Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein subtypes. J. Neurochem. 121, 705–716.
14. Lee S, Uemura T, Yoshida T, Mishina M*. (2012) GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation. J. Neurosci. 32, 4688–4701.
15. Yoshida T, Shiroshima T, Lee S, Yasumura M, Uemura T, Chen X, Iwakura Y, Mishina M*. (2012) Interleukin-1 receptor accessory protein organizes neuronal synaptogenesis as a cell adhesion molecule. J. Neurosci. 32, 2588–2600.
16. Chen X, Yoshida T, Sagara H, Mikami Y, Mishina M*. (2011) Protein tyrosine phosphatase σ regulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons. J. Neurochem. 119, 532–543.
17. Yoshida T, Yasumura M, Uemura T, Lee S, Ra M, Taguchi R, Iwakura Y, Mishina, M*. (2011) IL-1 receptor accessory protein-like 1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with protein tyrosine phosphatase δ. J. Neurosci. 31, 13485–13499.
18. Uemura T, Lee S, Yasumura M, Takeuchi T, Yoshida T, Ra M, Taguchi R, Sakimura K, Mishina M*. (2010) Trans-synaptic interaction of GluRδ2 and neurexin through Cbln1 mediates synapse formation in the cerebellum. Cell 141, 1068–1079.
19. Yoshida T, Uchida S, Mishina M*. (2009) Regulation of synaptic vesicle accumulation and axon terminal remodeling during synapse formation by distinct Ca2+ signaling. J. Neurochem. 111, 160–170.
20. Yoshida T, Mishina, M*. (2008) Zebrafish orthologue of mental retardation protein IL1RAPL1 regulates presynaptic differentiation. Mol. Cell. Neurosci. 39, 218–228.
21. Yoshida T, Mishina, M*. (2005) Distinct roles of calcineurin-nuclear factor of activated T-cells and protein kinase A-cAMP response element binding protein signaling in presynaptic differentiation. J. Neurosci. 25, 3067–3079.
22. Yoshida T, Mishina, M*. (2003) Neuron-specific gene manipulations in transparent zebrafish embryos. Methods Cell Sci. 25, 15–23.
23. Tokuoka H, Yoshida T, Matsuda N, Mishina M*. (2002) Regulation by glycogen synthase kinase-3b of the arborization field and maturation of retinotectal projection in zebrafish. J. Neurosci. 22, 10324–10332.
24. Yoshida T, Ito A, Matsuda N, Mishina M*. (2002) Regulation by protein kinase A switching of axonal pathfinding of zebrafish olfactory sensory neurons through the olfactory placode-olfactory bulb boundary. J. Neurosci. 22, 4964–4972.
25. Yoshida T, Tsuboi A, Ishiguro K, Nagawa F, Sakano H*. (2000) The DNA-bending protein, HMG1, is required for correct cleavage of 23 bp recombination signal sequences by recombination activating gene proteins in vitro. Int. Immunol. 12, 721–729.
総説：
Fukai S, Yoshida T. (2020) Roles of type IIa receptor protein tyrosine phosphatases as synaptic organizers. FEBS J. in press.
図書：
「分子脳科学」化学同人、22章「神経回路網形成とシナプス形成」p249-259.
「ブレインサイエンス・レビュー2019」クバプロ、「受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPδとそのリガンド群の担うシナプス形成調節」p303-326.
研究費：
科学研究費助成事業・戦略的創造研究推進事業
神経細胞内でシナプス形成を時空間的・標的依存的に制御する分子機構の解明
2020年度—2022年度：基盤研究 (B), 研究課題番号：20H03350
研究代表者, 総額17,810千円
マイクロエクソン選択調節プログラムの獲得が人類の脳機能の高度化をもたらしたのか？
2020年度—2021年度：挑戦的研究(萌芽), 研究課題番号：20K21444
研究代表者, 総額6,500千円
神経回路の動的変化を司るシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理
2019年度—2020年度：新学術領域研究, 研究課題番号：19H04744
研究代表者, 総額9,620千円
脳内炎症が引き起こすRNA編集異常が精神疾患様行動異常をもたらす機構の解明
2019年度—2023年度：基盤研究 (B), 研究課題番号：19H03538
研究分担者（研究代表者：高雄啓三）, 総額17,290千円
シナプスオーガナイザースプライスバリアントの時空間的発現様式の解明
2014年度—2015年度：挑戦的萌芽研究, 研究課題番号：26640038
研究代表者, 総額3,900千円
シナプス前終末構築の分子機構
2013年度—2016年度：基盤研究(B), 研究課題番号：25293057
研究代表者, 総額12,480千円
シナプスオーガナイザーの機能破綻から神経発達障害の発症に至るシナプス病態の解明
2013年度—2014年度：新学術領域研究, 研究課題番号：25110708
研究代表者, 総額8,840千円
脳神経回路網形成の新規モジュレーターとしてのインターロイキンの役割
2012年度—2013年度：挑戦的萌芽研究, 研究課題番号：24650194
研究代表者, 総額3,900千円
中枢シナプスオーガナイザーによる標的認識と特異的シナプス形成の調節機構の解明
2011年度—2014年度：戦略的創造研究推進事業・さきがけ (脳神経回路の形成・動作と制御), 研究課題番号：4145
研究代表者, 総額39,100千円
IL1RAPL1によるシナプス形成調節と精神遅滞・自閉症の発症機構の解明
2011年度—2012年度：新学術領域研究, 研究課題番号：23110530
研究代表者, 総額11,310千円
精神疾患関連遺伝子群の担うシナプス形成の分子機構の解明
2010年度—2011年度：若手研究 (B), 研究課題番号：22700392
研究代表者, 総額4,030千円
シナプス前終末を誘導する接着分子・受容体の探索と誘導の調節機構の解明
2008年度—2009年度：若手研究 (B), 研究課題番号：20700329
研究代表者, 総額4,290千円
プロテオゲノミックスの創成
2007年度—2008年度：基盤研究 (A), 研究課題番号：19209007
研究分担者（研究代表者：三品昌美）, 総額42,250千円
ゼブラフィッシュ嗅神経細胞のプレシナプス形成を調節する分子機構の解明
2006年度—2007年度：若手研究 (B), 研究課題番号：18700359
研究代表者, 総額3,500千円
ゼブラフィッシュ神経回路可視化系を用いたシナプス形成誘導分子の探索、同定
2004年度—2005年度：若手研究 (B), 研究課題番号：16700319
研究代表者, 総額3,700千円
財団等研究助成
電気刺激を応用したiPS細胞による神経回路再構 築の促進
2019年度—2020年度：中部電気利用財団研究助成
研究代表者, 総額1,710千円
新規中枢シナプス形成調節薬の探索
2017年度：富山第一銀行奨学財団 研究助成
研究代表者, 総額900千円
中枢シナプス形成を担うシナプスオーガナイザーの脳内動態の解明
2017年度：田村科学技術振興財団 研究開発助成
研究代表者, 総額450千円
シナプスオーガナイザーの動態解析
2016年度：ブレインサイエンス財団研究助成
研究代表者, 総額800千円
インターロイキン-1及びその受容体による神経細胞間シナプス形成の調節
2016年度—2017年度：武田科学振興財団 医学系研究奨励
研究代表者, 総額2,000千円
インターロイキン-1による神経細胞間シナプス形成の調節機構の解明
2014年度：ほくぎん若手研究者助成
研究代表者, 総額800千円
精神遅滞および自閉症原因遺伝子 IL1RAPL1のリガンドの探索
2009年度—2010年度：財団法人薬理研究会助成金
研究代表者, 総額1,000千円
