免疫・膠原病 研究紹介

研究テーマ

  1. 関節リウマチと抗CCP抗体の真の抗原探索(大学院生、津田玲奈) 
  2. 膠原病関連間質性肺炎における自己抗体の関与(大学院生、奥村麻衣子) 
  3. Sirt1が関節炎発症に及ぼす影響(科学研究費 若手研究B、研究課題番号:25860807、朴木博幸)
  4. 関節炎モデルマウスにおけるCD206陽性M2マクロファージの役割の検討(科学研究費、基盤研究C、研究課題番号:15K09523、篠田晃一郎)

研究詳細

  1. 関節リウマチと抗CCP抗体の真の抗原探索(大学院生、津田玲奈)

    <研究のあらまし>

    関節リウマチは、何らかの原因により体の中で異常な免疫反応が起こり関節に炎症を起こす病気です。
    多くの関節リウマチの方の血液中には抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体)という自己抗体があって、これが関節リウマチの発病と深く関わっていることがわかっています。
    この抗CCP抗体には、相手となる抗原というものが体の中に存在しています。しかし、この抗CCP抗体の相手である抗原(タンパク質)が、何なのかということについては、まだあまりよく分かっていませんでした。
    そこで私たちは、抗CCP抗体陽性の患者さんの血液中のリンパ球(白血球の一種)から、抗CCP抗体を作る細胞を取り出して、どのようなタンパク質と結合するのかを調べてみました。

<実験の流れ>
  • (1)抗体の取得:患者さんのリンパ球から、抗CCP抗体を産生しているリンパ球だけを回収し、抗CCP抗体の遺伝子DNAを取り出します。
  • (2)エピトープの探索:あらかじめ抗CP抗体と結合することがわかっている人工タンパクのアミノ酸配列を使って、特にどの部分のアミノ酸が抗体との結合に重要なのかを調べました。この結合に必須の配列をエピトープと呼びます。
  • (3)タンパクの検索と合成:探索したエピトープに似た配列を持つタンパク質をデータベースで検索しました。それらのうち作製可能な数種類のタンパク質を選び、人工的に合成しました。
  • (4)抗原と抗体の結合の確認:合成したタンパク質をシトルリン化し、精製した抗CCP抗体と結合するかをELISA法、ウエスタンブロット法という検査法を用いて確認しました。
<研究の結果>

今回患者さんのリンパ球から取り出した抗CCP抗体は、人間の体の中にもともと存在するタンパク質だけでなく、広く自然界に存在する細菌、ウイルス、真菌(カビ)、植物などのさまざまな生物に含まれるタンパク質と結合することがわかりました。実際に実験で確認したのは20種類程度ですが、似たような並び方をしたタンパク質はデータベースで調べたところ3000種以上あり、おそらく同じように抗原となることが予想されています。
この結果は、「自然界に存在する様々なものが鼻や口などから体の中に入り、それらが体の中でシトルリン化という変化を受けて抗原となり、抗CCP抗体が作られる引き金となることで関節リウマチの発病を誘導している」可能性を示しています。
なお、この研究成果は、Arthritis and Rheumatology (IF7.871)へアクセプトされました(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.39161/abstract)。

  1. 膠原病関連間質性肺炎における自己抗体の関与(大学院生、奥村麻衣子)
    現在進行中。

  2. Sirt1が関節炎発症に及ぼす影響
    関節リウマチは持続的な関節局所の慢性炎症により疼痛や関節構造の破壊を引き起こし、生活の質の低下や平均寿命の短縮をきたします。
    中でも関節滑膜局所にいる白血球の一種であるマクロファージは種々の炎症性の物質を産生し、さらに破骨細胞への分化誘導刺激を受け関節局所の構造破壊の主たる原因となります。
    Sirt1 遺伝子は個体では長寿遺伝子として働きますが、マクロファージに対しては炎症を抑える方向に働くとれます。そこで我々はマクロファージ特異的にSirt1遺伝子が欠損したマウス(ノックアウトマウス)と正常なマウス(野生型マウス)を用いて、関節リウマチの骨破壊に重要な役割を果たす破骨細胞の分化誘導に関して検討することを着想しました。
  3. リウマチ・膠原病研究紹介(図1)

    その結果、図1の如く野生型と比べ、ノックアウトマウスからの方が破骨細胞はより多く分化誘導されました。
    このことからSirt1遺伝子の機能が欠損、ないしは低下すると、関節破壊に重要な役割を果たす破骨細胞が増加し、結果として関節リウマチの骨破壊が進行する可能性が示唆されました。


  4. 関節炎モデルマウスにおけるCD206陽性M2マクロファージの役割の検討
    現在進行中。

主な免疫・膠原病グループの研究業績(2017)

著書

  1. 多喜博文.ステロイド薬:その使用基準は?私の診察室から メカニズムから考えた使用基準は?リウマチ・膠原病に対する処方に関して.臨床麻酔.2017 Sep 20;41(9):1246-54.

原著

  1. 三原 弘,木戸敏喜,岡澤成祐,古川彩香,田中宏昌,溝岡雅文,山内孝義,濱野忠則,水腰英四郎,梶波康二.報告:腹部救急診療トレーニングコース開発の試み.日内会誌.2017 Jul 1;106:2662-8.

症例報告

  1. 浅野諒子,朴木博幸,木戸敏喜,松井 篤,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.薬剤性無菌性髄膜炎が疑われた、抗U1-RNP抗体陽性全身性エリテマトーデスの1症例.中部リウマチ.2017 Mar;46(2):22-3.

学会報告

  1. 朴木博幸,篠田晃一郎,浅野諒子,木戸敏喜,松井 篤,奥村麻衣子,津田玲奈,多喜博文,戸邉一之.全身性エリテマトーデスにおけるステロイド精神病発症の危険因子に関する検討.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  2. 松井 篤,朴木博幸,浅野諒子,多喜博文,木戸敏喜,山口智史,篠田晃一郎,戸邉一之.複数回の骨髄生検でも診断に至らなかった大細胞性リンパ腫の一症例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  3. 木戸敏喜,浅野諒子,松井 篤,朴木博幸,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.片側胸水を呈した多臓器サルコイドーシスの1例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  4. 浅野諒子,朴木博幸,木戸敏喜,松井 篤,奥村麻衣子,津田玲奈,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.大血管炎を合併しリツキシマブで寛解に至った難治性多発血管炎肉芽腫症(GPA)の一例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  5. 川高正聖,松井 篤,浅野諒子,木戸敏喜,山口智史,朴木博幸,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.成人発症still病にともなう血球貧食症候群によって無顆粒球症を呈した一症例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  6. 小野瀬崇文,朴木博幸,浅野諒子,木戸敏喜,松井 篤,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.悪性リンパ腫との鑑別を要し、全身性エリテマトーデスを合併した壊死性組織急性リンパ節炎の1例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  7. 山口智史,多喜博文.抗ARS抗体陽性無筋症性皮膚筋炎による間質性肺炎の1例.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  8. 元村 拓,松下 功,平岩利仁,多喜博文,篠田晃一郎,朴木博幸,野上達也,木村友厚.関節リウマチ患者における10年後の骨密度変化.第61回日本リウマチ学会総会・学術集会;2017 Apr 20-22;福岡.
  9. 浅野諒子,松井 篤,朴木博幸,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.ニューモシスチス肺炎加療中にペンタミジンによる薬剤性低血糖を呈した症例.第232回日本内科学会北陸地方会;2017 Jun 18;富山.
  10. 木戸敏喜,篠田晃一郎,川高正聖,杉下尚徳,浅野諒子,津田玲奈,朴木博幸,多喜博文,松井祥子,戸邉一之.筋サルコイドーシスと皮膚筋炎のオーバーラップが疑われた一例.第29回中部リウマチ学会;2017 Sep 8-9;金沢.
  11. 浅野諒子,朴木博幸,杉下尚徳,川高正聖,木戸敏喜,津田玲奈,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.ループス膀胱炎・腸炎を主症状とする高齢全身性エリテマトーデスの一例.第29回中部リウマチ学会;2017 Sep 8-9;金沢.
  12. 川高正聖,朴木博幸,浅野諒子,松井 篤,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.不明熱精査の結果造影MRIが高安動脈炎の診断に有用であった一例.第29回中部リウマチ学会;2017 Sep 8-9;金沢.
  13. 杉下尚徳,浅野諒子,朴木博幸,川高正聖,木戸敏喜,津田玲奈,篠田晃一郎,多喜博文,戸邉一之.全身性強皮症の経過中に多量の腹水を認めた一例.第29回中部リウマチ学会;2017 Sep 8-9;金沢.

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