糖尿病・代謝・内分泌 研究紹介

脂肪組織の炎症に着目した研究

脂肪組織は大きく皮下脂肪と内臓脂肪に分けられます。このうち内臓脂肪型の脂肪蓄積は、生活習慣病の発症と深い関係にあります。その理由のひとつは、肥満患者さんの内臓脂肪では様々な悪玉生理活性物質が産生され、これがインスリンの効きを悪くするからです。この状態をインスリン抵抗性と呼びます。
かつては、内臓脂肪でこのような生理活性物質の産生を担当する細胞は、大型化した脂肪細胞であると考えられていました。しかし最近では、肥満した脂肪組織に浸潤する炎症性細胞、特にマクロファージが、炎症性サイトカインをはじめとする悪玉生理活性物質を強く産生することが分かりました。すなわち、脂肪組織の慢性炎症が、肥満インスリン抵抗性の重要な基盤病態を形成するわけです。

私たちのグループは、脂肪組織に浸潤するマクロファージと全身の代謝異常の関係に注目して検討を進めています。まず、脂肪組織のマクロファージをフローサイトメトリーにて解析したところ、上述の炎症性の特徴を持つM1マクロファージとは別に、抗炎症性のM2マクロファージと呼ばれる分画が存在することを見出しました(図1)(Fujisaka S, et al. Diabetes, 2009)。その後、M1マクロファージが炎症性であると同時に低酸素の特徴を有することを見出し(図2)、肥満に伴う脂肪組織の慢性炎症の形成に、マクロファージの低酸素シグナルの活性が重要であることを報告しました(Fujisaka S, et al. Diabetologia 2013)。

そのような検討結果を踏まえて現在では、マクロファージ特異的HIF-1欠損マウスや同SIRT1欠損マウス、M2マクロファージを薬剤投与にて除去できるM2マクロファージアブレーションマウスの作成と解析、などの検討を進めています。
同時に国内外の研究室とも共同研究を行い、その結果を学会発表や論文の形で報告しています。

図1
糖尿病・代謝・内分泌研究紹介(図1)
マウス精巣上体脂肪を、脂肪細胞とその他の細胞分画(SVF)に分ける。フローサイトメトリーで、CD11とCD20をマーカーにSVFを分けると、M1マクロファージとM2マクロファージを分離することができる。 (Fujisaka S, et al. Diabetes, 2009 より一部改編)


図2
糖尿病・代謝・内分泌研究紹介(図2)

免疫染色では、低酸素プローブであるピモニダゾールがCD11c陽性M1マクロファージに一致して強く取り込まれた。またこの部分はHIF-1αの染色と一致した。一方CD206陽性のM2マクロファージには、ピモニダゾールの取り込みは強くなかった。 (Fujisaka S, et al. Diabetologia 2013 より一部改編)

抗酸化剤アスタキサンチンの作用の研究

肥満になると、蓄積した内臓脂肪組織において肥大した脂肪細胞に加えマクロファージの浸潤が認められ、TNFα、IL6、パルミチン酸 などのサイトカインや脂肪酸の産生が亢進する結果、骨格筋、肝臓などにおいてインスリン抵抗性が増強し、血糖値が上昇することが示唆されています。
さらに、その詳細な機序として、これらのサイトカインや脂肪酸が細胞内で酸化ストレスを引き起こし、産生された活性酸素種 (reactive oxygen species : ROS)がインスリン作用を障害することが指摘されています。
アスタキサンチン(AX)はキサントフィルに属する赤色のカロテノイドであり主に甲殻類などの海洋生物の赤色部分の構成成分ですが近年はヘマトコッカス藻からの大量生産が可能となり、抗紫外線効果などを目的として市販されています。
AXの抗酸化作用はin vitro においてビタミンE の500 倍程度と報告され非常に抗酸化力が強いことが特徴です。

我々は、ラット骨格筋モデル細胞(L6 細胞)を用いAX がサイトカインや遊離脂肪酸が産生するROS を効果的に消去しインスリン抵抗性を改善することを報告しました(図3)(Ishiki M, et al. Endocrinology 2013より引用)。
同様に、in vivoにおけるアスタキサンチンの効果を検討しますと、肥満モデルマウスのインスリン抵抗性がやはり改善することを見出しています。

一方で、高血糖そのものが血管内皮細胞でROS を産生し動脈硬化を促進することも報告されており、本カロテノイドは肥満におけるインスリン抵抗性の改善の他に、糖尿病の合併症進展に深く関わる血管病変を改善する可能性もあり、2 型糖尿病の病態を幅広く改善し得る効果が大いに期待されます。身近にある何気ない物質が糖尿病を改善するかもしれない夢のある話題です。

図3
糖尿病・代謝・内分泌研究紹介(図3)

アスタキサンチン(AX)はL6細胞で、TNFαやパルミチン酸により減少したインスリンによるブドウ糖の細胞内への取り込みを改善した。

糖尿病・メタボリック症候群に関する臨床研究を行っています。

a) 2型糖尿病原因遺伝子の解明
理化学研究所、東京大学糖尿病代謝内科との共同研究で2型糖尿病の原因遺伝子の解明を行っています。又、当科では、主に、その遺伝情報を臨床面でどのように応用可能か、オーダーメード医療の開発を目的としています。
具体的には、2012年に遺伝情報を組み合わせたgenetic risk scoreが糖尿病発症や、発症後のインスリン分泌、インスリン治療の必要性に関連している事を明らかにしています。

図4
糖尿病・代謝・内分泌研究紹介(図4)

b) 2型糖尿病の最適治療を選択するための指標に関する研究
当科入院患者においてインスリン分泌能(グルカゴン負荷試験、CPI, SUIT,食事負荷試験時のCペプチドの変化)を測定し、特にインスリン治療を選択する上で、どの指標が有用であるかどうかについて検討している。(Iwata M, et al. J Diabetes Investig 2014)

図5
糖尿病・代謝・内分泌研究紹介(図5)

c)糸魚川市、JCHO高岡ふしき病院との共同研究で糖尿病・メタボリック症候群の有病率調査
 (Okazawa T, et al. Nutrition & Diabetes 2013)
d) 他、アディポネクチン三分画と糖尿病・メタボリック症候群・喘息との関連について
 (Hayashikawa Y, et al. Endocrine journal 2015)

主な糖尿病グループの研究業績(2017)

原 著

  1. Sakaguchi M, Fujisaka S, Cai W, Winnay JN, Konishi M, O'Neill BT, Li M, García-Martín R, Takahashi H, Hu J, Kulkarni RN, Kahn CR. Adipocyte Dynamics and Reversible Metabolic Syndrome in Mice with an Inducible Adipocyte-Specific Deletion of the Insulin Receptor. Cell Metab. 2017 Feb 7; 25(2): 448-62.
  2. Ussar S, Haering MF, Fujisaka S, Lutter D, Lee KY, Li N, Gerber GK, Bry L, Kahn CR. Regulation of Glucose Uptake and Enteroendocrine Function by the Intestinal Epithelial Insulin Receptor. Diabetes. 2017 Apr; 66(4): 886-96.
  3. Akram M, Nawaz A. Effects of medicinal plants on Alzheimer’s disease and memory deficits. Neural Regen Res. 2017 Apr; 12(4): 660-70.
  4. Yamamoto S, Muramatsu M, Azuma E, Ikutani M, Nagai Y, Sagara H, Koo BN, Kita S, O'Donnell E, Osawa T, Takahashi H, Takano KI, Dohmoto M, Sugimori M, Usui I, Watanabe Y, Hatakeyama N, Iwamoto T, Komuro I, Takatsu K, Tobe K, Niida S, Matsuda N, Shibuya M, Sasahara M. A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. Sci Rep. 2017 Jun 20; 7(1): 3855.
  5. Nawaz A, Aminuddin A, Kado T, Takikawa A, Yamamoto S, Tsuneyama K, Igarashi Y, Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y, Takatsu K, Imura J, Sasahara M, Okazaki Y, Ueki K, Okamura T, Tokuyama K, Ando A, Matsumoto M, Mori H, Nakagawa T, Kobayashi N, Saeki K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K. CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. Nat Commun. 2017 Aug 18; 8(1): 286.
  6. Nawaz A, Kado T, Igarashi Y, Yagi K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K. Adipose tissue-resident macrophages and obesity. Rad J Pharm Pharmac Sci. 2017 Sep 6; 5(3): 57-62.
  7. Takahashi E, Unoki-Kubota H, Shimizu Y, Okamura T, Iwata W, Kajio H, Yamamoto-Honda R, Shiga T, Yamashita S, Tobe K, Okumura A, Matsumoto M, Yasuda K, Noda M, Kaburagi Y. Proteomic analysis of serum biomarkers for prediabetes using the Long-Evans Agouti rat, a spontaneous animal model of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2017 Sep; 8(5): 661-71.
  8. Tobe K, Suganami H, Kaku K. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor, tofogliflozin, shows better improvements of blood glucose and insulin secretion in patients with high insulin levels at baseline. J Diabetes Investig. 2017 Oct 15. doi: 10.1111/jdi.12761. [Epub ahead of print].
  9. Softic S, Gupta MK, Wang GX, Fujisaka S, O'Neill BT, Rao TN, Willoughby J, Harbison C, Fitzgerald K, Ilkayeva O, Newgard CB, Cohen DE, Kahn CR. Divergent effects of glucose and fructose on hepatic lipogenesis and insulin signaling. J Clin Invest. 2017 Nov 1; 127(11): 4059-74.

学会報告

  1. Fujisaka S, Usui I, Furusawa Y, Nawaz A, Igarashi Y, Kado T, Tobe K. Bofutsushosan, an Oriental Herbal Medicine, induces Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in diet-induced obese mice. 77th Scientific Sessions of American Diabetes Association; 2017 Jun 9-13; CA.
  2. Nawaz A, Aminuddin A, Fujisaka S, Kado T, Usui I, Tobe K. Partial depletion of CD206+ cells enhances adipocyte differentiation and improves glucose metabolism through TGFß signaling. 77th Scientific Sessions of American Diabetes Association; 2017 Jun 9-13; CA.
  3. 戸邉一之.Adipocyte Biology - Modulator of Adipocyte Tissue Inflammation. 第51回糖尿病学の進歩;2017 Feb 17;京都.
  4. 朴木久恵,小清水由紀子,上野麻子,北野香織,渡邊善之,瀧川章子,藤坂志帆,石木 学,岩田 実,薄井 勲,城宝秀司,戸邉一之.エポプロステノールによる甲状腺機能亢進症を発症したと考えられる特発性肺動脈性肺高血圧症の1例.第90回日本内分泌学会学術総会;2017 Apr 20-22;京都.
  5. 小清水由紀子,朴木久恵,北野香織,上野麻子,渡邊善之,中嶋 歩,瀧川章子,岡部圭介,角 朝信,藤坂志帆,石木 学,岩田 実,薄井 勲,戸邉一之.治療経過中に慢性骨髄性白血病を発症したバセドウ病の一例.第90回日本内分泌学会学術総会;2017 Apr 20-22;京都.
  6. 藤坂志帆,C. Ronald Kahn,戸邉一之.腸内細菌叢が糖代謝に与える影響.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.(招待講演)
  7. Nawaz A,Tobe K.CD206+ M2 macrophages inhibit proliferation of adipocyte progenitors and impact on glucose metabolism.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.(招待講演)
  8. 戸邉一之,前川 聡,田渕裕美,中村一郎,宇野 慧.Body mass index and efficacy/safety of ipragliflozin in Japanese patients: Interim results of the STELLA-LONG TERM study.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  9. 岩田 実,加村 裕,朴木久恵,小清水由紀子,渡辺善之,中嶋 歩,北野香織,上野麻子,岡部圭介,角 朝信,瀧川章子,岡澤光代,藤坂志帆,石木 学,福田一仁,薄井 勲,戸邉一之.2型糖尿病における血中アミロイドA(SAA)の検討.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  10. 朴木久恵,薄井 勲,上野麻子,北野香織,渡邊善之,中嶋 歩,角 朝信,岡部圭介,瀧川章子,藤坂志帆,小清水由紀子,石木 学,岩田 実,戸邉一之.血糖コントロール目的に入院した2型糖尿病患者の退院6ヵ月後のHbA1cと入院中のCPI(Cペプチド/血糖×100)等の検討.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  11. 藤坂志帆,Jonathan Dreyfuss,Clary Clish,Lynn Bry,戸邉一之,C.Ronald Kahn.腸内細菌叢の変化は血中代謝産物を劇的に変化させ耐糖能を制御する.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  12. 瀧川章子,薄井 勲,張 群,岡部圭介,角 朝信,Allah Nawaz,藤坂志帆,中川 崇,常山幸一,戸邉一之.肥満症・糖尿病に伴う肝がん発症におけるマクロファージHIF-1αの働き.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  13. 岡部圭介,薄井 勲,中川 崇,戸邉一之.Namptを介したNAD合成は3T3-L1前駆脂肪細胞分化と代謝リモデリングにおいて重要な役割を果たす.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  14. 石木 学,岩田 実,薄井 勲,戸邉一之.当院における持続血糖測定(CGM)による平均血糖・血糖変動と各指標との関連.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  15. 中嶋 歩,角 朝信,上野麻子,北野かおり,渡辺義之,岡部圭介,瀧川章子,朴木久惠,藤坂志帆,小清水由紀子,石木 学,岩田 実,薄井 勲,戸邉一之.入院下での強化インスリン療法1年後の治療を予測するために有用なインスリン分泌指標についての検討.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  16. 上野麻子,角 朝信,朴木久恵,小清水由紀子,北野香織,中嶋 歩,渡邊善之,岡部圭介,滝川章子,藤坂志帆,石木 学,岩田 実,和田 努,薄井 勲,笹岡利安,戸邉一之,渡邊善之,角 朝信,岡部圭介,瀧川章子,朴木久恵,藤坂志帆,小清水由紀子,加村 裕,岩田 実,石木 学,戸邉一之.外来での随時CPIとインスリン治療の必要性の予測の検討.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  17. 北野香織,岩田 実,加村 裕,上野麻子,中嶋 歩,渡邊善之,朴木久恵,岡部圭介,角 朝信,岡澤光代,瀧川章子,藤坂志帆,小清水由紀子,福田一仁,石木 学,薄井 勲,戸邉一之,前田士郎.糖尿病家族歴は2型糖尿病においてインスリン分泌低下と関連する.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  18. Nawaz A, Kado T, Igarashi Y, Nakagawa T, Fujisaka S, Tobe K. CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. 第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  19. 薄井 勲,小清水由紀子,朴木久恵,藤坂志帆,瀧川章子,岡部圭介,角 朝信,岩田 実,石木 学,安井真希,鍋山昭子,坂本純子,角田美鈴,荒俣文恵,今井あゆみ,高邑小百合,辻岡和孝,中川 肇,戸邉一之.既成品のデータ解析ソフトを利用した電子カルテへのSMBGデータの簡易取り込みシステムの構築.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  20. 小清水由紀子,薄井 勲,朴木久恵,上野麻子,北野香織,中嶋 歩,渡邊善之,角 朝信,岡部圭介,瀧川章子,藤坂志帆,加村 裕,岩田 実,石木 学,戸邉一之.インスリン治量中に血糖コントロールに難渋する症例における注射部位の皮下硬結の検討.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  21. 前川 聡,戸邉一之,田渕裕美,中村一郎,宇野 慧.Elderly/non-elderly patients and efficacy/safety of ipragliflozin: Interim results of the STELLA-LONG TERM study.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  22. 中村一郎,前川 聡,戸邉一之,田渕裕美,宇野 慧.Efficacy and safety of ipragliflozin: Interim results of a post-marketing surveillance study (STELLA-LONG TERM).第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  23. 田渕裕美,前川 聡,戸邉一之,中村一郎,宇野 慧.Liver function in type2 diabetes patients treated with ipragiliflozin: interim results of the STELLA-LONG TERM study.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  24. 小林正稔,大杉 満,笹子敬洋,戸邉一之,門脇 孝.Wilms’ tumor 1-associating protein (WTAP)の抑制は、Cyclin A2およびRNAメチル化酵素の制御を介して肥満の病態を改善させる.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  25. 戸田郷太郎,笹子敬洋,亀井 望,添田光太郎,戸邉一之,Birnbaum Morris J,門脇 孝,植木浩二郎.マクロファージは摂食時の体内変化に反応しAktを介して糖代謝を制御する.第60回日本糖尿病学会年次学術集会;2017 May 18-20;名古屋.
  26. Nawaz A, Aminuddin A, Fujisaka S, Kado T, Usui I, Tobe K. Partial depletion of CD206+ Cells enhances adipocyte differentiation and improves glucose metabolism through TGFß signaling. Diabetes and insulin resistance conference (DESIRE); 2017 Jul 1-2; 東京.
  27. 藤坂志帆,薄井 勲,古澤之裕,Allah Nawaz,五十嵐喜子,角 朝信,戸邉一之.防風通聖散は腸内細菌Akkermansia muciniphilaを増加させ、高脂肪食負荷マウスの耐糖能を改善する.第22回日本肥満学会アディポサイエンス・シンポジウム;2017 Aug 19;大阪.
  28. 上野麻子,朴木久恵,中嶋 歩,岡部圭介,角 朝信,岩田 実,薄井 勲,三澤 恵,牧野輝彦,戸邉一之.DPP-4阻害薬誘発性の水疱性類天疱瘡を発症した2型糖尿病に対し、GLP-1受容体作動薬が有効であった1例.第233回日本内科学会北陸地方会;2017 Sep 3;金沢.
  29. Nawaz A,Tobe K.CD206 M2 macrophages promote insulin resistance.第38回日本肥満学会;2017 Oct 7-8;大阪.(招待講演)
  30. 岡部圭介,薄井 勲,戸邉一之.脂肪細胞分化におけるNAD代謝の役割.第38回日本肥満学会;2017 Oct 7-8;大阪.
  31. 角 朝信,瀧川章子,Arshad M,Nawaz A,岡部圭介,藤坂志帆,中川 崇,常山幸一,薄井 勲,戸邉一之.脂肪組織病的肥大におけるマクロファージ由来Hif-1αの役割.第38回日本肥満学会;2017 Oct 7-8;大阪.
  32. 五十嵐喜子,Nawaz A,藤坂志帆,薄井 勲,戸邉一之.脂肪組織M2様マクロファージは寒冷刺激下におけるベージュ脂肪細胞の誘導を制御している.第38回日本肥満学会;2017 Oct 7-8;大阪.
  33. Nawaz A. Depletion of adipose tissue CD206 M2 macrophages improve insulin sensitivity. International cytokine & interferon society (ICIS); 2017 Oct 30-Nov 2; 金沢.
  34. 角 朝信,中嶋 歩,上野麻子,渡邊善之,岡部圭介,瀧川章子,朴木久恵,藤坂志帆,岩田 実,薄井 勲,戸邉一之.高用量の高甲状腺薬で甲状腺機能コントロール不良であり甲状腺全摘術を施行したバセドウ病合併妊娠の一例.第17回日本内分泌学会北陸支部学術集会;2017 Nov 3;福井.
  35. 朴木久恵,岩田 実,上野麻子,中嶋 歩,藤坂志帆,石木 学,薄井 勲,小野田寛,小池 勤,城宝秀司,絹川弘一郎,齋藤 滋,柳沢秀一郎,林 篤志,戸邉一之.糖尿病性心筋症による心不全が疑われた若年発症2型糖尿病の一例.第27回臨床内分泌代謝Update;2017 Nov 24-25;神戸.
  36. 岩田 実,朴木久恵,中嶋 歩,上野麻子,北野香織,角 朝信,岡部圭介,瀧川章子,藤坂志帆,渡辺善之,石木 学,薄井 勲,戸邉一之.サブクリニカルクッシング症候群術後に発症した自己免疫性膵炎の一例.第27回臨床内分泌代謝Update;2017 Nov 24-25;神戸.
  37. Nawaz A. CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. 29th symposium of molecular diabetology; 2017 Dec 2; 大阪.
  38. 岡部圭介,薄井 勲,戸邉一之,中川 崇.NAD合成酵素Namptは代謝リプログラミングを介して前駆脂肪細胞分化を制御する.第40回日本分子生物学会年会;2017 Dec 6-9;横浜.
  39. 藤坂志帆.腸内細菌叢を規定する遺伝背景と代謝異常.CVMW2017心血管代謝週間;2017 Dec 9;大阪.(招待講演)

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