スイスNestlé Institute of Health Sciencesのグループとの共同研究の論文が、Nature Metabolism誌に掲載されました。私たちは、NAD関連代謝物に関して安定同位体を用いたトレーシング実験を行い、研究に貢献しました。また、大学院生だったToobaさんのNAD代謝の総説がBBRCに掲載されました。

Membrez M, Migliavacca E, Christen S, Yaku K, Trieu J, Lee AK, Morandini F, Giner MP, Stiner J, Makarov MV, Garratt ES, Vasiloglou MF, Chanvillard L, Dalbram E, Ehrlich AM, Sanchez-Garcia JL, Canto C, Karagounis LG, Treebak JT, Migaud ME, Heshmat R, Razi F, Karnani N, Ostovar A, Farzadfar F, Tay SKH, Sanders MJ, Lillycrop KA, Godfrey KM, Nakagawa T, Moco S, Koopman R, Lynch GS, Sorrentino V, Feige JN. Trigonelline is a Novel NAD+ Precursor that Improves Muscle Function during Ageing and is Reduced in Human Sarcopenia. Nat Metab. 6: 433–447. (2024)

Iqbal T, Nakagawa T*. The therapeutic perspective of NAD+ precursors in age-related diseases. Biochem Biophys Res Commun. 702: 149590. (2024)

4月1日付けで夜久圭介さんが講師に昇任しました。また、研究生のMai Thu Hoaiさんが博士課程大学院生となりました。皮膚科からは、片岡和也さんが博士課程大学院生として参加します。

2011年の研究室開設時からポスドク、そして医学科学生として活躍してくれた彦坂圭介さんが無事卒業され、4月から初期研修医となることになりました。長きにわたり研究室を支えてくださり、本当にありがとうございました。また、新田康人さんが大学院博士課程を終了し、博士の学位を授与されました。これからも臨床で頑張って下さい、おめでとうございます。

水谷天音さんが1月1日付けで助教として着任しました。また、医学科学生の楳澤穂ノ花さんが研究医養成プログラムで研究室に参加しました。

宮城県がんセンター研究所との共同研究の論文がNature Communications誌に掲載されました。私たちは、NAD+や関連代謝の測定、安定同位体を用いたトレーシング実験を行いました。また、本学医学部第一内科との共同研究の論文がMolecular Metabolism誌に掲載されました。

Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma SI, Sato T, Nakagawa T, Tanuma N. Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma. Nat Commun. 14(1):8095. (2023)

Watanabe Y, Fujisaka S, Morinaga Y, watababe S, Nawaz A, Hatta H, Kado T, Nishimura A, Bilal M, Aslam MR, Yagi K, Honda K, Nakagawa Y, Sofic S, Hirabayashi K, Nakagawa T, Nagai Y, Tobe K. Isoxanthohumol improves obesity and glucose metabolism via inhibiting intestinal lipidabsorption with a bloom of Akkermansia muciniphila in mice. Mol Metab. 77:101797. (2023)

2023年12月2日（土）〜2023年12月3日（日）に当研究室が第42回日本トリプトファン研究会学術集会（JSTRY2023）を当研究室が主催いたします。詳細は下記の通りですが、興味のある方は是非ご参加ください。

【開催概要】
会期： 2023年12月2日（土）〜2023年12月3日（日）
会場： 2023年12月2日（土）　富山国際会議場
　　　　　　　　　　　　　　 〒930-0084　富山市大手町1番2号
2023年12月3日（日） 大学コンソーシアム富山「駅前キャンパス」 研修室
　　　　　　　 　　　　 〒930-0002 富山市新富町1-2-3（CiC ビル5F）

会長： 齋藤 邦明 (藤田医科大学)
代表世話人: 中川　崇 （富山大学）
主催: 日本トリプトファン研究会
後援: 日本アミノ酸学会

【参加登録について】
参加登録期間: 2023年 10 月 3 日 (火)〜 11 月 20 日 (月)
参加費: 6,000 円(学生 3,000 円)
登録方法： メールで参加登録票を添付送付してください、確認後に登録メールを返送します

【演題登録について】
演題登録期間:2023 年 10 月 3 日 (火)〜 11 月 6 日 (月)
一般講演時間:14 分(発表 10 分、質疑応答 3 分、交代 1 分)
※演題数により変更する場合がありますので、ご了承ください。
登録方法： メールで抄録を添付送付してください、確認後に登録メールを返送します

【参加登録・演題登録送付先】
メール送付先： JSTRY2023事務局　（事務局長：内田　仁司）　huchida(@)med.u-toyama.ac.jp
※メールの件名は　「JSTRY2023（ご氏名）」として下さい、また参加登録、演題抄録のファイルはそれぞれ、「JSTRY2023参加登録（ご氏名）」　、「JSTRY2023抄録（ご氏名）」としていただけますようお願いいたします。

【連絡先】
ご質問やご不明な点がありましたら、以下までご連絡ください

第42回日本トリプトファン研究会学術集会（JSTRY2023）　世話人代表
富山大学学術研究部分子医科薬理学講座
中川　崇　nakagawa(＠)med.u-toyama.ac.jp

ベトナムからの留学生のMai Thu Hoaiさんが消化器・腫瘍・総合外科から研究生として当ラボに参加しました。

私たちの研究室では現在助教1名を公募しています。老化や代謝に興味がある方は、是非応募ください。本公募は、基礎医学系・社会医学系での一括公募となっています。詳細は、下記の富山大学の教員募集のページをご覧ください、また、ご質問やご不明な点などありましたら、遠慮なく、中川崇（nakagawa@med.u-toyama.ac.jp）までご連絡ください。それでは、皆様の応募をお待ちしています。

富山大学の公募のページ
https://www.u-toyama.ac.jp/outline/other-info/employ/

本学では3年次に4週間の研究室配属を行っています。本年は4名の学生さんが配属され，遺伝子改変マウスやメタボロミクスを用いた研究を行いました。また、最終日の7月28日にラボ内で発表会を行いました。短い期間にもかかわらず、成果を得て、それを基にしたしっかりとした発表でした。

Mariamさんの論文がJ Nutr Sci Vitaminol誌に、Toobaさんの論文がBBRCの掲載されました。また、夜久助教の総説がAntioxid Redox Signal誌にアクセプトされ、オンラインで公開されました。その他、Front Aging Neurosci誌、Front Immunol誌に共同研究論文が掲載されました。

Mariam Karimさんが7月1日付けで特命助教に昇任しました。

当研究室で学位を取得したMariam Karimさんが博士研究員となりました。また、Carvalho Daniel de Siqueiraさん、Waseem Abbasさんが博士課程の大学院生として研究を開始しました。

Tooba IqbalさんとMariam Karimさんが大学院博士課程を終了し、博士の学位を授与されました。また、Shan Yueさんも大学院修士課程を終了し、修士の学位を授与されました。これからも是非活躍してください。

医学科2年の伊東岬輝さんが研究医養成プログラムで研究室に参加しました。

Nmnat1とNmnat3に関する論文がそれぞれBBRC誌に掲載されました。

Mahmood A, Yaku K*, Hikosaka K, Gulshan M, Inoue SI, Kobayashi F, Nakagawa T*. Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection. Biochem Biophys Res Commun. 637(1): 58-65. (2022)(*Corresponding author)

Iqbal T, Nawaz A, Karim M, Yaku K, Hikosaka K, Matsumoto M,Nakagawa T*. Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease. Biochem Biophys Res Commun. 636(1): 89-95. (2022)(*Corresponding author)

本学の医学部第一内科、薬学部病態薬理学との共同研究がそれぞれ、Nat　Commun誌、Nat　Metabolism誌に掲載されました。

Nawaz A, Bilal M, Fujisaka S, Kado T, Aslam MR, Ahmed S, Okabe K, Igarashi Y, Watanabe Y, Kuwano T, Tsuneyama K, Nishimura A, Nishida Y, Yamamoto S, Sasahara M, Imura J, Mori H, Matzuk MM, Kudo F, Manabe I, Uezumi A, Nakagawa T, Oishi Y, Tobe K. Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration. Nat Commun. 13(1):7058. (2022)

Tsuneki H, Sugiyama M, Ito T, Sato K, Matsuda H, Onishi K, Yubune K, Matsuoka Y, Nagai S, Yamagishi T, Maeda T, Honda K, Okekawa A, Watanabe S, Yaku K, Okuzaki D, Otsubo R, Nomoto M, Inokuchi K, Nakagawa T, Wada T, Yasui T, Sasaoka T. Food odor perception promotes systemic lipid utilization. Nat Metab. 4(11):1514-1531. (2022)

2022年10月1日に内田仁司さんが助教として着任し、国費留学生のCARVALHO DANIEL DE SIQUEIRAさんが研究生として、医学科3年の鈴木慶光さんが研究医養成プログラムで研究室に参加します。また、技術補佐員の久保さんが退職されました。

中川教授の研究計画「NAD代謝の破綻による老化メカニズムの解明」がAMED-PRIME「根本的な老化メカニズムの理解と破綻に伴う疾患機序解明」に採択されました

助教のNawazさん、博士研究員のSaileshさんがそれぞれ米国に留学されました。新たな場所でも頑張って、良い研究をしてください。

※本募集は終了しました。皆様のご応募ありがとうございました。

現在、当研究室では助教、ポスドクの募集を行っています。老化研究、代謝研究に興味のある方からのご応募をお待ちしております。

助教の募集の詳細については大学の教員募集ページを参照してください。

https://www.u-toyama.ac.jp/outline/other-info/employ/

ポスドクの募集の詳細については、JRECINのページを参照してください。

https://jrecin.jst.go.jp/seek/SeekJorDetail?fn=4&id=D122050547&ln_jor=0

臨床研究管理センターの岡部圭介特命講師、当研究室の夜久圭介助教が中心になって行なった、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の臨床試験の論文がFrontiers in Nutritionにオンラインでpublishされました。

Okabe K, Yaku K, Uchida Y, Fukamizu Y, Sato T, Sakurai T, Tobe T, Nakagawa T. Oral administration of nicotinamide mononucleotide is safe and efficiently increases blood NAD+ levels in healthy subjects. Front Nutr. 9(1):868640. (2022)

論文へのリンク
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2022.868640/full

2022年3月23日に学位授与式があり、大学院博士課程のSailish Palikheさんが博士の学位を授与されました。また、研究医養成プログラムで研究を行っていた医学科学生の飴井千佳乃さん、佐伯玲奈さん、西岡文音さんが卒業されました。箭原助教は4/1より大阪大学に准教授として異動され、外国人客員研究員のIshtiaqさんは米国にポスドクとして留学されました。

夜久圭介助教、サイリッシュ パリキヒ大学院生が中心になって行なった、ニコチンアミドリボシド（NR）の生体内代謝を解明した論文がNature Communicationsにオンラインでpublishされました。

Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka H, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T. BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. Nat Commun. 12(1): 6767. (2021)

論文へのリンク
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27080-3

共同研究として参加した京都府立医大循環器内科の論文がBBRCにpublishされました。私たちは質量分析計によるオロト酸の測定を行いました。

Fushimura Y, Hoshino A, Furukawa S, Nakagawa T, Hino T, Taminishi S, Minami Y, Urata R, Iwai-Kanai E, Matoba S. Orotic acid protects pancreatic β cell by p53 inactivation in diabetic mouse model. Biochem Biophys Res Commun. 585(1):191-195. (2021)

論文へのリンク
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X21014777

医学科3年の塩根啓太さんが研究医養成プログラムで研究室に参加しました。また、本学工学部の博士課程を修了したIshtiaq　Jeelaniさんが、来年３月まで外国人客員研究員として研究室に参加します。

Nawaz助教が本学第一内科とともに行った高脂肪食負荷時における脂肪細胞前駆細胞の動態解析の論文がMolecular Metabolismにpublishされました（オープンアクセスになっています）。

Bilal M, Nawaz A, Kado T, Aslam MR, Igarashi Y, Nishimura Y, Watanabe Y, Kuwano T, Liu J, Miwa H, Era T, Ikuta J, Imura J, Yagi K, Nakagawa T, Fujisaka S, Tobe K. Fate of adipocyte progenitors during adipogenesis in mice fed a high-fat diet. Mol Metab. 54: 101328. (2021)

論文へのリンク
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877821001757

箭原助教の研究計画「多核細胞が創り出す1細胞内転写マシナリーの解明」がJSTさきがけ「多細胞システムにおける細胞間相互作用とそのダイナミクス」に採択されました。

研究医養成プログラムで医学科3年の市川純さんが研究室に参加しました。

4月1日より博士課程大学院生として小児科から寺下新太郎さん、皮膚科から関太樹さんが参加します。また修士課程大学院生としてShan Yueさんが、研究医養成プログラムで医学科2年の薄井光三郎さんが参加します。良い研究ができる様にみんなで頑張っていきたいと思います。

研究医養成プログラムで研究室に所属していた医学科学生の山本太慈さんが、卒業されました。山本くんは約4年間研究を行い、その成果を論文として発表することもできました。これからも医師として頑張って下さい。おめでとうございます。

Yamamoto T, Yaku K, Nakagawa T. Simultaneous Measurement of Amino Acid Enantiomers in Aged Mouse Brain Samples by LC/MS/MS Combined with Derivatization Using Nα-(5-Fluoro-2,4-dinitrophenyl)-L-leucinamide (L-FDLA). Metabolites. 11(1): 57. (2021)

哺乳類の生体内ではL-アミノ酸が多数を占めますが、D-アミノ酸も一定量存在し、L-アミノ酸とは異なった生物学的機能をもつことが知られています。例えば、D-セリンはNMDA受容体のコアゴニストとして作用し、シナプス伝達やシナプス可塑性を制御していることが解っています。また、D-アスパラギン酸は下垂体や精巣などに存在し、内分泌系に作用していると考えられています。しかしながら、生物学的サンプル中のD-アミノ酸の存在量はL-アミノ酸に比べ少ないため、D-アミノ酸の定量は容易ではありませんでした。本件研究では、誘導体化試薬Nα-(5-Fluoro-2,4-dinitrophenyl)-L-leucinamide （L-FDLA）とタンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を組み合わせて、L-アミノ酸とD-アミノ酸を同時かつ網羅的に定量できる分析法を開発しました。さらにこの方法を用いてマウスの脳におけるアミノ酸量と加齢の影響について検討しました。その結果、加齢に伴い海馬でD-セリンやD-アスパラギン酸が減少することなどを見出しました。今後はこの手法を他の臓器にも応用し、老化とD-アミノ酸の研究に繋げていきたいと思います。なお、当研究は研究医養成プログラムで参加していた医学科6年生の山本くんと夜久助教が行ってくれました。

Metabolites誌サイト上の本論文へのリンク
https://www.mdpi.com/2218-1989/11/1/57

2021年1月1日付で、箭原康人さんが助教として新しく研究室に加わりました。これから一緒に、骨や運動器の老化について研究を行っていく予定です。

Hanasaki M, Yaku K , Yamauchi M, Nakagawa T, Masumoto H. Deletion of the GAPDH gene contributes to genome stability in Saccharomyces cerevisiae. Sci Rep.10(1): 21146. (2020)


共同研究として参加した、長崎大学医学部・増本先生のグループの論文がScientific ReportsにPublishされました。グルコース代謝とゲノム安定性との関連性をyeast geneticsを用いて明らかにした論文です。我々は、LC/MSを用いたキノリン酸の測定でお手伝いさせて頂きました。


Scientific Reports誌HP上の本論文へのリンク
https://www.nature.com/articles/s41598-020-78302-5

Okabe K, Nawaz A, Nishida Y, Yaku K, Usui I, Tobe K, Nakagawa T. NAD+ metabolism regulates preadipocyte differentiation by enhancing α-ketoglutarate-mediated histone H3K9 demethylation at the PPARγ promoter. Front Cell Dev Biol. 8(1): 586179. (2020)

前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化に際しては、CEBPβ、CEBPδやCEBPα、PPARγなどの転写因子によるカスケードが重要な役割を果たしていることが、多くの研究で明らかになっています。近年、これらの転写因子の発現は、ヒストンやDNAのメチル化、アセチル化といった翻訳後修飾により制御されていることが報告されています。本研究では、脂肪細胞の分化に伴いNADレベルが上昇し、結果NADを介した解糖系、TCAサイクルなどの代謝経路が活性化することが解りました。特にTCAサイクルの中間代謝物であるα-ケトグルタル酸の上昇は、ヒストンメチル化酵素によるPPARγプロモーター領域のヒストンH3K9me3の脱メチル化を介して、PPARγの遺伝子発現を上昇させ、脂肪細胞分化を促進していることを明らかにしました。また、α-ケトグルタル酸を高脂肪食誘導性肥満マウスに投与すると、脂肪細胞の正常な分化を促し、肥満の抑制、耐糖能の悪化を防止できることが解りました。今後は、α-ケトグルタル酸の他の臓器への影響や，ヒトでの臨床試験も視野に入れながら、研究進めていきたいと思います。


Front Cell Dev Biol誌サイト上の本論文へのリンク
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.586179/full

※本公募は終了しました

富山大学医学部分子医科薬理学講座では助教を１名を募集していましたが、公募期間を延長することになりました。代謝・老化研究に興味・実績のある方の応募をお待ちしています。

我々の研究室では、「代謝から見た老化制御機構の解明」を目指し、質量分析計によるメタボロミクスや遺伝子改変マウスを用いて老化の分子機構について研究しています。特に、補酵素であるNADの老化における役割に着目し、NAD代謝の基礎から疾患との関わり、さらにはNAD代謝をターゲットとした将来的な抗老化薬の創生を目指しています。そのため、基礎研究だけでなくヒトでの臨床試験なども積極的に行っています。また、今回の助教のポジションは、研究だけでなく医学部での薬理学教育にも携わっていただきますが、教職歴は特に必須ではありません。老化や代謝に興味があり、講座構成員とともに先端的な研究を行える候補者がおられましたら、是非ともご応募いただきますようお願いいたします。また、留学中の方からの応募も歓迎いたします。応募に関する詳細や応募様式のダウンロードは富山大学公募ページから行って下さい。また、研究内容や研究室については、研究室HPや生化学誌に最近掲載された研究室紹介も参考にしてください。そのほか、質問などあればメールなどでお尋ねください。

1. 採用予定日　令和3年1月1日以降のできるだけ早い日
2. 応募締切日　令和2年10月26日（月）17時必着
3. 提出書類　　
①履歴書（別紙様式１）
②教育研究業績書（別紙様式２）
③科学研究費等研究助成取得一覧（別紙様式３）
④今後の研究計画並びに医学教育に対する抱負（A4用紙1枚程度）
⑤応募者に関して意見を求めることができる方１名の氏名とE-mailｱﾄﾞﾚｽ
等の連絡先。（提出いただいた書類に含まれる個人情報は，今回の選考以
外の目的には使用しません。）

4. 応募先　　　〒930-0194　富山市杉谷2630番地
国立大学法人富山大学 学術研究部医学系長（医学部長）　宛
※応募は原則として郵送（書留）とし，封筒の表に「分子医科薬理学講座助教候補者　応募書類在中」と朱書してください。応募書類は原則としてお返しいたしません。

5.　応募様式のダウンロードは以下の富山大学公募ページから行って下さい。
https://www.u-toyama.ac.jp/outline/employ

6．その他
選考の過程で面接及び講演等をお願いすることがあります。

7．研究内容や公募に関する問い合わせ先
富山大学学術研究部医学系　
分子医科薬理学講座　　教授　中川　崇
nakagawa@med.u-toyama.ac.jp

日本生化学会の学会誌である「生化学」誌の92巻4号の「みにれびゅう」のコーナーにNAD合成酵素Nmnat3に関する総説を執筆しました。今までに我々が解明したNmnat3の生理的な機能や老化との関わりについて概説しています。興味のある方は是非読んでみて下さい。

Nmnat3を介したNADの合成経路と老化制御における役割
中川崇
doi:10.14952/SEIKAGAKU.2020.920572

本学医学科では，学生により基礎研究に興味を持ってもらうため，3年次に4週間の基礎配属を行っています。本年は4名の学生さんが配属され，遺伝子改変マウスやメタボロミクスを用いた研究を行いました。

日本生化学会の雑誌「生化学」の「北から南から」という研究室紹介のコーナーに、当研究室の紹介が掲載されました。

生化学誌リンク

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2020.920467/data/index.pdf

2020年4月1日より、Allah Nawazさんが助教として、新田康人さんが博士課程大学院生として新しく研究室に加わりました。これから一緒に頑張りましょう。また、募集情報ページの大学院生募集について更新しました。

Fujisaka S, Usui I, Nawaz A, Igarashi Y, Okabe K, Furusawa Y, Watanabe S, Yamamoto S, Sasahara M, Watanabe Y, Nagai Y, Yagi K, Nakagawa T, Tobe K. Bofutsushosan improves gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in mice with diet-induced obesity. Sci Rep. 10(1): 5544. (2020)


共同研究として参加した、本学第一内科のグループの論文がScientific ReportsにPublishされました。漢方薬である「防風通聖散」が腸内細菌叢の変化を介して、肥満時の糖代謝を改善することを明らかにした論文です。我々は、GC/MSを用いた短鎖脂肪酸の測定でお手伝いさせて頂きました。


Scientific Reports誌HP上の本論文へのリンク
https://www.nature.com/articles/s41598-020-62506-w

エジプトからの国費留学生として、前教授の服部裕一先生が指導されていたSamarさんが、博士（医学）の学位を授与されました。学位論文のタイトルは「Beneficial effect of STAT3 decoy oligodeoxynucleotide transfection on organ injury and mortality in mice with cecal ligation and puncture-induced sepsis」です。おめでとうございます。

Astaxanthin stimulates mitochondrial biogenesis in insulin resistant muscle via activation of AMPK pathway. Nishida Y, Nawaz A, Kado T, Takikawa A, Igarashi Y, Onogi Y, Wada T, Sasaoka T, Yamamoto S, Sasahara M, Imura J, Tokuyama K, Usui I, Nakagawa T, Fujisaka S, Kunimasa Y, Tobe K.
J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Feb;11(1):241-258.

JSPS外国人特別研究員・Nawazさん、中川が参加した富山大学医学部第一内科のグループの論文がJournal of Cachexia, Sarcopenia and MuscleにPublishされました。抗酸化物質であるアスタキサンチンがAMPKを介して、骨格筋でのミトコンドリア新生を活性化し、肥満によるインスリン抵抗性を改善させることを明らかにした論文です。

PubMedリンク
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32003547

The microRNAs miR-302b and miR-372 regulate mitochondrial metabolism via the SLC25A12 transporter, which controls MAVS-mediated antiviral innate immunity.
Yasukawa K, Kinoshita D, Yaku K, Nakagawa T, Koshiba T.
J Biol Chem. 2020 Jan 10;295(2):444-457.

夜久、中川が共同研究として参加した、福岡大学理学部・小柴琢己先生のグループの論文がJournal of Biological ChemistryにPublishされました。マイクロRNAがミトコンドリア代謝を介して、自然免疫経路を制御していることを明らかにした論文です。我々は、メタボロミクスによる代謝物の測定でお手伝いさせて頂きました。

PubMedリンク
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31767682

令和元年10月1日付けで、中川が富山大学医学部分子医科薬理学講座教授に就任しました。それに伴い、病態代謝解析学講座のメンバーは全員、分子医科薬理学講座に異動します。今後ともよろしくお願いいたします。

Yaku K, Okabe K, Gulshan M, Takatsu K, Okamoto H, Nakagawa T*. Metabolism and biochemical properties of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) analogs, nicotinamide guanine dinucleotide (NGD) and nicotinamide hypoxanthine dinucleotide (NHD). Sci Rep.9(1): 13102. (2019)


NGD (Nicotinamide guanine dinucleotide)、NHD (Nicotinamide hypoxantihine dinucleotide) はNAD (Nicotinamide adenine dinucleotide) のアデニン塩基部分が、それぞれグアニン塩基、ヒポキサンチン塩基に置き換わったNADアナログです。こららの化学物質としての存在は古くから知られていましたが、果たして生体内に本当に存在するのかは今まで不明でした。私たちは、高分解能質量分析計Orbitrapを用いて、NGD、NHDの高感度・特異的な測定法を開発し、生体内にも微量ながらNGD、NHDが存在することを明らかにしました。また、NAD合成酵素Nmnat3やNAD分解酵素CD38が、NGDやNHDの生体内代謝に関わっていることもノックアウトマウスを使って明らかにしました。一方で、NGD、NHDの機能についてはin vitroの解析からは、NGD、NHDともに補酵素としては働くものの、NADを基質とする脱アセチル化酵素SirtuinやADPリボシル化酵素PARPの基質とはなり得ないことが解りました。生体内におけるNGD、NHDの機能についてはまだ解っていませんが、今後私たちの開発した測定系やノックアウトマウスの解析を用いることで明らかにしていきたいと思います。



Scientific Reports誌サイト上の本論文へのリンク
https://www.nature.com/articles/s41598-019-49547-6

NAD代謝と神経変性疾患に関する英文総説をNutritional Neuroscience誌に執筆しました。NAD代謝の神経保護作用については、Wallerian変性が著明に遅延するWallerian degeneration slowマウス（Wldsマウス）の発見から盛んに研究されています。Wldsマウスは、ユビキチン化酵素Ube4bのN末端側70アミノ酸残基分をコードする遺伝子とNAD合成酵素Nmnat1の全長遺伝子の融合遺伝子であるWlds遺伝子がタンデムに挿入された自然発症マウスであり、神経軸索変性メカニズムにはNAD代謝が深く関与していると考えられています。一方で、Nmnat1は、Leber congenital amourosis 9（LCA9）の原因遺伝子としても報告されており、NAD代謝は様々な網膜変性疾患とも関連があることが示唆されています。本論文では、NAD代謝と軸索変性、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患について概説するとともに、緑内障やLCA9などの網膜変性疾患との関連についても記載しています。興味のある方は是非読んでみて下さい。

Nutritional Neuroscience 誌サイト上の本論文へのリンク
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1028415X.2019.1637504

NAD代謝と代謝性疾患に関する英文総説をJournal of Biomedical Science誌に執筆しました。細胞内のNADレベルは、加齢に伴い減少するだけでなく、肥満や糖尿病、NAFLDなど様々な代謝性疾患においても減少することが知られています。NADレベルの減少は、こうした疾患の病態形成に関与するだけでなく、治療標的としても有望であることが近年多くに研究により明らかとなっています。本総説ではNAD代謝について概説するとともに、NAD代謝の変調がどの様に肥満や糖尿病などの代謝性疾患の発症・進展に関与しているのか詳細に解説しました。また、NAD前駆体であるNMNやNRは肥満や糖尿病NAFLDに対する予防・治療を持つことが動物実験を中心に示されていますが、これらについても解説するとともに、近年報告されたヒトでの臨床試験の結果もまとめています。本論文はオープンアクセスですので興味のある方は是非読んでみて下さい。

Journal of Biomedical Science 誌サイト上の本論文へのリンク
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-019-0527-8

岡部、中川が共同研究として参加した、富山大学医学部第一内科のグループの論文がJournal of Diabetes InvestigationにオンラインでPublishされました。マクロファージ特異的HIF-1α欠損マウスでは肥満における肝癌誘発が抑えられることを明らかにした研究です。我々は、メタボロミクスによる代謝物の測定でお手伝いさせて頂きました。

PubMedリンク
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30897274

NAD代謝とがんに関する英文総説をFrontiers in Oncology誌に執筆しました。NAD代謝は、様々ながん種において亢進していることが知られており、特にNamptの過剰発現を通して、がん細胞特有の嫌気的解糖の亢進（いわゆるWarburg効果）に関与していると考えられています。本総説ではNAD代謝について概説するとともに、NAD合成・分解経路がどの様にがんの発生・進展に関与しているのか詳細に解説しました。本論文はオープンアクセスですので興味のある方は是非読んでみて下さい。

Frontiers in Oncology 誌サイト上の本論文へのリンク
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2018.00622/full

夜久、中川が共同研究として参加した、群馬大学生体調節研究所の佐々木努准教授、北村忠弘教授のグループの論文がNature CommunicationsにPublishされました。SIRT1がFGF21-オキシトシンシグナルを介して糖に対する嗜好性を制御することを明らかにした研究です。我々は、LC/MSを使った視床下部でのNADレベル測定でお手伝いさせて頂きました。

PubMedリンク
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30389922

セリンは非必須アミノの一つであり、生体内では解糖系の中間体である3-ホスホグリセリン酸からNADを補酵素として合成されます。PHDGHは神経系に強く発現していることが知られており、D-セリン量の調節を介して神経機能の制御に深くかかっていると考えられています。興味深いことに、PHDGHは脂肪組織にも非常に強い発現が見られていましたが、その機能については不明でした。そこでPHGDHの脂肪細胞特異的ノックアウトを作成し、その生理的機能について検討を行いました。このマウスは脂肪細胞の分化などには特に異常を認めず、通常食を与えている際は特に目立ったフェノタイプは見られませんでした。しかしながら、高脂肪高ショ糖食により肥満を誘導した際には、野生型マウスと比較し耐糖能の有意な改善を認めました。また、野生型マウスにセリン欠乏食を与えた際も同様の結果が得らました。以上の結果から、セリン代謝は糖尿病治療の新たな標的となる可能性が示唆されました。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30180949

中川が共同研究として参加した、本学第一内科の戸邉教授のグループの論文がScientific ReportsにPublishされました。SIRT1 activatorがPreadipocyteに作用し、血管新生因子を誘導することで、肥満時のインスリン抵抗性を改善するという内容の研究です。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30054532

Nmnat3はミトコンドリアに局在するNAD合成酵素と考えられてきましたが、Nmnat3のノックアウトマウスでは、特にミトコンドリアNADレベルには異常がなく、むしろミトコンドリアのない赤血球でのNAD代謝に重要な役割を果たしていることを我々は今まで明らかにしてきました (Hikosak et al. JBC 2014, Yamamoto et al. Plos One 2016)。しかしながら、Nmant3を培養細胞で過剰発現すると一部はミトコンドリアに局在することから (Hikosak et al. JBC 2014)、何らかの形でミトコンドリアNAD代謝に関与していることが示唆されていました。そこで、Nmnat3を全身に過剰発現するマウス（Nmnat3 Tgマウス）を用いて解析を行ったところ、Nmnat3 TgマウスではミトコンドリアNADレベルの著明な上昇が見られることが解りました。また、それに伴い老化や肥満により低下していたミトコンドリア代謝機能の回復が見られ、加齢や肥満に伴うインスリン抵抗性が改善されることを見出しました。興味深いことにこのマウスではNADだけでなくNADのアナログであるNGD (Nicotinamide guanine dinucleotide)も著明に上昇していることが解りました。NGDの生体内での機能についてはまだ良く解っていませんが、NAD同様、代謝や老化に関与しているのではないと考えており、今後さらに解析して行く予定にしています。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29901258

NAD代謝と老化・寿命制御に関する英文総説をAgeing Research Reviews誌に執筆しました。本総説ではNAD代謝酵素の生化学的な特徴について解説するとともに、老化におけるNADレベル減少のメカニズム、NAD代謝と老化・老化関連疾患との関わり、さらにはNAD代謝による寿命制御メカニズムについて詳細に解説しました。250近くの文献を引用し、近年の本分野における進展をほぼ網羅的にカバーした総説ですので、興味のある方は是非読んでみて下さい。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29883761

博士研究員の夜久が中心に行った、NADメタボロミクスに関する研究がBiomedical ChromatographyにオンラインでPublishされました。本論文では、トリプル四重極質量分析計（LC/MS/MS）によるMRM（Multiple reaction monitoring）法を使って、NADやNAD関連代謝物（NAD metabolome）を一斉かつ絶対定量する系を確立し、培養細胞やマウス組織などの夾雑物を多く含むサンプルでのNAD metabolomeの測定を可能にしました。さらに、これら測定系を用いてNAD関連代謝物の老化による変化を各種マウス臓器で測定したところ、肝臓や骨格筋では加齢とともにNADレベルの著明な低下を認めるのに対し、腎臓ではNADの大きな変化は見られませんでした。一方で、腎臓ではNAD前駆体であるNicotinamide mononucleotide（NMN）やNicotinamide riboside（NR）が他臓器と比較して非常に高い濃度で存在し、これらは老化で増加することが解りました。この結果はNAD代謝の加齢による変化が臓器により異なることを示唆するものであり、本測定系を用いることで、NAD代謝と老化に関する研究をさらに発展させることができると期待されます。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29424941

中川が共同研究として参加した、本学第一内科の戸邉教授のグループの論文がNature CommunicationsにPublishされました。脂肪組織M2マクロファージと脂肪前駆細胞に関する研究です。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819169

山本（現・大阪大学耳鼻咽喉科助教）と中川がCancer Metastasis Reviewにがん代謝に関する総説を執筆しました。がん代謝の特色・分子機構に関して、特に頭頸部がんを中心に現在の知見を網羅的に取り上げました。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819926

2017年7月21日(金)に、京都大学ウイルス・再生医科学研究所　教授　竹内　理　先生をお招きして、『mRNA分解による炎症応答調節メカニズム』について御講演頂きました。最新の研究内容を判りやすく講演していただき、また多くの皆様のご参加もあり、盛況のうちに開催することができました。

派遣大学院生として、当研究室で4年間頑張ってくれた岡部君、山本君が博士（医学）の学位を授与されました。おめでとうございます。

日本基礎老化学会の学会誌である「基礎老化研究」の特別企画「メタボロミクスと疾患・老化」に、夜久と中川が「NAD代謝による老化制御機構」というタイトルで総説を執筆しました。

富山大学病態代謝解析学のＨＰをオープンしました